突破性进展！CAR-T疗法“逆转”红斑狼疮？

　　提起CAR-T疗法，大家可能先想到“抗癌明星”——它凭借精准杀灭癌细胞的能力，让不少晚期白血病、淋巴瘤患者重获新生。但你知道吗？这款“抗癌利器”最近跨界到了自身免疫病领域，还在系统性红斑狼疮（SLE，俗称“狼疮”）治疗中交出了亮眼答卷。

　　近日，《Seminars in Arthritis and Rheumatism》（风湿免疫领域权威期刊）发表了一篇系统综述，汇总了全球16项研究、145名SLE患者的临床数据，首次全面证实了CAR-T疗法治疗SLE的疗效与安全性。

　　狼疮是一种自身免疫病，简单说就是免疫系统“认错了人”。本该保护身体的免疫细胞，却把自身组织当成“敌人”攻击，导致皮肤、关节、肾脏等多器官受损。而这一切的“主谋”之一，就是异常B细胞：它们会产生“自身抗体”（比如抗dsDNA抗体），像“错误导弹”一样轰炸自身细胞。

　　过去的治疗，无论是激素、免疫抑制剂，还是生物制剂（如贝利尤单抗），大多是“广谱抑制”免疫系统，要么效果有限，要么长期使用副作用大。更棘手的是，约30%-50%患者会发展为“难治性狼疮”，对现有治疗毫无反应。

　　而CAR-T疗法的核心优势，正是精准清除异常B细胞。这和它治疗B细胞癌症的逻辑如出一辙。它的原理像“给免疫细胞装导航”：从患者体内提取普通T细胞，在实验室里给它们装上“嵌合抗原受体（CAR）”，让T细胞变成能精准识别B细胞的“超级士兵”，再输回患者体内，定向清除异常B细胞。

　　2022年，Mackensen教授团队的一项研究让全世界沸腾：5名难治性狼疮患者接受抗CD19 CAR-T治疗后，全部实现“无药缓解”——不用吃任何免疫药，病情也不活动，哪怕B细胞后来慢慢恢复，也没复发。这次发表的系统综述，就是在此基础上，汇总更多数据验证CAR-T的真实效果。

　　这篇综述严格筛选了全球已发表的临床研究，最终纳入16项研究、145名狼疮患者，其中大部分是“难治性患者”（至少对2种常规治疗无效）。从疗效到安全性，数据都很有说服力。

　　衡量狼疮病情的核心指标是“SLEDAI评分”：0-4分为“低活动”，≥10分为“严重活动”。145名患者中，102人有完整评分数据，变化堪称“断崖式下降”：

　　也就是说，**超过80%患者治疗1年后，病情基本“安静”下来**，皮疹、关节痛、蛋白尿等症状大幅缓解甚至消失。

　　- DORIS缓解：要求SLEDAI≤4分、无新器官损伤、不用大剂量激素。64名有数据的患者中，45人达到（70%）；

　　- LLDAS（低疾病活动状态）：代表病情控制稳定，未来复发风险低。56名有数据的患者中，50人达到（89%）。

　　更让人惊喜的是“无药缓解”：91名有数据的患者中，76人（83.5%）能停掉所有狼疮相关药物（包括激素、免疫抑制剂），其中59人停药超6个月，23人停药超12个月——要知道，过去的治疗几乎很难让患者摆脱“长期吃药”的负担。

　　- B细胞清除与重建：所有患者治疗后1-3周，血液中B细胞几乎被“清零”，2-3个月后慢慢重建，但重建的多是“健康的 naive B细胞”（未被激活的年轻B细胞），而导致病情复发的“记忆B细胞”（产生自身抗体的“老顽固”）大幅减少；

　　- 自身抗体下降：79名有数据的患者中，91.1%（72人）的抗dsDNA抗体（狼疮核心自身抗体）下降，59.5%（47人）恢复正常；94.9%（75人）的补体（免疫系统“防御蛋白”，狼疮活动时会被消耗）恢复正常；甚至抗Smith抗体、抗SSA等“难搞”的自身抗体，也有80%-90%患者恢复正常。

　　很多人担心CAR-T的副作用，比如癌症治疗中常见的“细胞因子释放综合征（CRS）”“神经毒性（ICANS）”，但在狼疮患者中，安全性要好很多：

　　- CRS（最常见副作用）：145人中81人（56%）出现，98%是1-2级（轻微症状，如低烧、乏力，用退烧药或简单处理就能好转），仅1人（2%）是3级，无4级（最严重）；

　　- ICANS（神经毒性）：仅4人（2.8%）出现，症状从手抖、说话不清到意识模糊，经激素治疗后全部恢复，无长期神经后遗症；

　　-严重感染：11人（7.6%）出现，包括肺炎、尿路感染，仅1人因“未接种肺炎球菌疫苗”发生致命性脑膜炎（这也提醒患者治疗前后需做好疫苗接种）；

　　-血液毒性：40%（58人）出现3-4级白细胞/血小板减少，经升白针、输血后恢复。

　　总体来看，狼疮患者用CAR-T的副作用以轻微为主，严重副作用少，且都能通过治疗控制——这比癌症患者用CAR-T的安全性高很多，原因可能是狼疮患者的B细胞数量（“靶点负荷”）比癌症患者少，CAR-T激活的免疫反应没那么激烈。

　　过去的B细胞靶向药（如利妥昔单抗）有个“短板”：只能清除“血液中的B细胞”，但“组织里的B细胞”（比如淋巴结、肾脏里的）清除不了，这些残留的B细胞会导致病情反复。

　　而CAR-T能做到“深层清除”：有研究对比发现，CAR-T治疗后，患者淋巴结里的CD19+、CD20+B细胞被“完全清除”，而利妥昔单抗治疗后，淋巴结里仍有大量B细胞。正是这种“连根拔起”的清除效果，让CAR-T能实现长期缓解。

　　更先进的“双靶点CAR-T”（同时针对CD19和BCMA）效果更好：CD19针对B细胞，BCMA针对“浆细胞”（产生自身抗体的“工厂”），能同时清除B细胞和浆细胞，对自身抗体水平高、有狼疮肾炎的患者更有效。比如Wang等人的研究中，双靶点CAR-T能清除抗U1-snRNP、抗SSA等“难搞”的自身抗体，而单靶点CD19 CAR-T做不到。

　　虽然数据积极，但CAR-T要成为狼疮的“常规疗法”，还有不少问题要解决：

　　目前主流的“自体CAR-T”需要从患者体内采集T细胞，送到实验室改造，整个过程要几周，且如果患者因化疗导致T细胞数量少、质量差，可能“造不出来”（制造失败）。

　　而“异体CAR-T”（用健康人T细胞改造，“现成可用”）虽能解决这个问题，但目前还没被FDA批准，主要风险是“排异反应”（患者免疫系统攻击异体CAR-T）和“移植物抗宿主病”（异体CAR-T攻击患者自身组织）。不过，近期有研究用“CAR-NK细胞”（自然杀伤细胞，比T细胞温和），安全性更好，可能是未来方向。

　　目前CAR-T治疗癌症的费用是37.3万-47.5万美元/次（约260万-330万人民币），还不算住院、检查等费用。要让狼疮患者用得起，必须优化制造流程、开发“通用型异体CAR-T”，降低成本。

　　目前最长的随访是48个月（Wang等人的研究），但大部分患者随访仅6-12个月，长期是否会复发、有没有迟发副作用（如第二原发肿瘤），还需要更多数据。

　　约15%患者治疗后SLEDAI仍4分，40%患者抗dsDNA抗体未恢复正常，可能原因包括：

　　- 患者差异：有狼疮肾炎的患者，残留蛋白尿更难消除（肾活检显示仍有“电子致密物沉积”，需更长时间清除）；

　　- 剂量问题：部分研究用“体重剂量”，部分用“固定剂量”，剂量不合适可能影响效果；

　　- 抗CAR抗体：少数患者会产生“抗CAR抗体”（免疫系统攻击CAR-T），导致CAR-T失效。

　　1. 优化CAR结构：开发“三靶点CAR-T”（如CD19+BCMA+CD20），扩大清除范围；或给CAR加“开关”，出现副作用时能随时“关掉”CAR-T活性；

　　2. 降低成本：推动“通用型异体CAR-T”“iPSC来源CAR-T”（用诱导多能干细胞制造，可批量生产），减少“定制化”环节；

　　3. 联合治疗：CAR-T联合低剂量免疫抑制剂，减少复发风险；或联合“双特异性T细胞衔接器（BiTEs）”（皮下注射，无需住院，副作用更少）；

　　4. 精准筛选患者：通过生物标志物（如B细胞数量、自身抗体类型），找出“最适合CAR-T的患者”，避免无效治疗。

　　虽然目前CAR-T还存在“可及性差、成本高”等问题，但随着技术改进，未来它很可能成为狼疮治疗的“重要选项”，尤其是对难治性患者。相信随着更多研究的开展，这款“抗癌明星”会在自身免疫病领域绽放更多光彩，为狼疮患者带来真正的“治愈希望”。